導(dǎo)語：兒童不明病因肝炎一開始在歐美等國被發(fā)現(xiàn)，后在亞洲等多個國家相繼出現(xiàn)，引起國內(nèi)相關(guān)研究人員的高度警惕。中國國家重大公共衛(wèi)生事件醫(yī)學(xué)中心人員表示，不明原因急性肝炎對兒童的肝功能破壞非常大，短期即可造成急性肝功能衰竭，因此早期治療非常重要。不明原因急性肝炎的病因仍不甚明了，美國CDC認(rèn)為腺病毒是主因，提到抗病毒藥西多福韋，但受到學(xué)術(shù)界強(qiáng)烈反對；The Lancet的研究表明由新冠病毒導(dǎo)致的超級抗原是不明原因急性肝炎的誘因，或應(yīng)采取免疫抑制治療，而非抗病毒治療。
兒童不明病因肝炎的發(fā)生與發(fā)展
2022年5月18日，世界衛(wèi)生組織表示，全球已至少有25個國家出現(xiàn)了575例兒童不明病因肝炎相關(guān)病例，其中12例死亡，數(shù)十例需緊急肝移植救治（圖1）。在亞洲地區(qū)，日本已報告12例兒童不明病因肝炎，韓國報告1例兒童不明病因肝炎，我國目前尚無報告病例，但該病仍對我國疾控預(yù)防帶來了新的挑戰(zhàn)。傳染病的防治需要進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查，兒童不明病因肝炎也不例外。我們對該病的發(fā)生與發(fā)展做了簡單梳理。
圖1 2022年兒童不明病因肝炎病例分布地圖（圖源：Wikipedia）
1. 美國為兒童不明病因肝炎首發(fā)地
2021年10月，美國阿拉巴馬州的一家兒童醫(yī)院首次發(fā)現(xiàn)不明來源的嚴(yán)重肝炎病例，并于11月通報給美國疾病控制與預(yù)防中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）。在此之前世界各地并未發(fā)現(xiàn)這種病例，此為全球范圍內(nèi)首例有記錄的兒童不明病因肝炎報告病例。
圖2 美國CDC發(fā)布兒童不明病因肝炎預(yù)警（圖源：CDC）
2. 英國向世衛(wèi)組織通報首例兒童不明病因肝炎
2022年4月5日，英國衛(wèi)生部門向世衛(wèi)組織（World Health Organization，WHO）通報了10例在蘇格蘭中部發(fā)現(xiàn)的病因不明的兒童嚴(yán)重急性肝炎病例（圖3）。2022年1月，英國兒童不明病因肝炎首現(xiàn)癥狀，至2022年4月22日，英國相似病例達(dá)108例。因患兒病情嚴(yán)重（少數(shù)需要肝臟移植），且被排除與典型的肝炎病毒（甲肝、乙肝、丙肝、丁肝、戊肝）相關(guān)，英國衛(wèi)生安全局及蘇格蘭于4月6日發(fā)出首份警告。
圖3 WHO發(fā)布英國報告首例兒童不明病因肝炎（圖源：WHO）
3. 兒童不明病因肝炎在歐洲和北美迅速蔓延
2022年4月21日，美國CDC發(fā)出警告，要求全美醫(yī)生注意不明原因兒童肝炎病例。截至2022年4月21日，累計12個國家報告了至少169起病例，其中114例發(fā)生在英國。美國、以色列、丹麥、愛爾蘭、荷蘭和西班牙等多個國家相繼報告類似情況的肝炎病例。感染者主要為10歲以下兒童，癥狀包括惡心、黃疸、腹瀉、嘔吐和腹痛等。
4. 美國報告首例兒童不明病因肝炎死亡病例
2022年4月27日，美國威斯康星州衛(wèi)生服務(wù)部發(fā)布健康警報：美國出現(xiàn)首例不明原因兒童肝炎死亡病例，死因或與腺病毒有關(guān)。同日，中國衛(wèi)健委聲明否認(rèn)網(wǎng)傳北京市出現(xiàn)相關(guān)病例及死亡事件，同時表示已下發(fā)通知要求相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)提高警覺，關(guān)注此類病例。
5. 英國衛(wèi)生安全局調(diào)查病因
目前，英國衛(wèi)生安全局正在調(diào)查該病是否為腺病毒變異或者與其他病毒（如SARS-CoV-2）共同作用所致。目前未發(fā)現(xiàn)該病癥與COVID-19疫苗存在關(guān)聯(lián)，因為英國多數(shù)兒童病患未接種相關(guān)疫苗。另有觀點(diǎn)懷疑該病癥與COVID-19大流行導(dǎo)致的免疫力下降或過度反應(yīng)相關(guān)，或為腺病毒感染流行所產(chǎn)生的巧合事件。
美國CDC：腺病毒是不明原因兒童肝炎的主因
在科學(xué)研究方面，不明原因兒童肝炎的病因尚不清楚，但各國都在積極應(yīng)對不明原因兒童肝炎的防控和病因研究。世衛(wèi)組織表示，所有病例的樣本中均未檢測出甲、乙、丙、丁、戊這五種常見肝炎病毒。在至少74個病例中檢出一種腺病毒，其中18個病例中檢出41型腺病毒，腺病毒是導(dǎo)致這些病例的一個潛在原因。美國CDC表示，腺病毒被認(rèn)為是免疫功能低下兒童感染肝炎的原因之一，但它對健康兒童肝損傷的影響還在調(diào)查中。
2022年5月19日，美國CDC針對臨床醫(yī)生召開了一場題為“不明原因兒童急性肝炎腺病毒檢測和臨床建議”的在線交流會。在會議開始之前CDC進(jìn)行了免責(zé)申明，在會議中CDC系統(tǒng)介紹了腺病毒，并給出腺病毒檢測指導(dǎo)，認(rèn)為腺病毒感染是不明原因兒童急性肝炎第一大原因，并在病例分享時提到使用抗病毒藥物西多福韋。
CDC交流會的內(nèi)容引發(fā)了臨床界和病毒學(xué)家的批評。瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)新發(fā)傳染病中心負(fù)責(zé)人Isabella Eckerle質(zhì)疑：“從我作為臨床病毒學(xué)家的角度來看，有許多證據(jù)都反對腺病毒是導(dǎo)致急性肝炎的原因。患有急性肝炎兒童的肝活檢中并未檢測到腺病毒。如果是腺病毒導(dǎo)致的肝炎，肝臟應(yīng)該有腺病毒相關(guān)的病理學(xué)體現(xiàn)。患兒的肝臟中復(fù)制的病毒應(yīng)該在血漿、血清、活檢中可見，而不是大部分患兒只在全血中能檢測到。用抗病毒療法還是免疫抑制療法對患者的臨床結(jié)局帶來截然不同的影響。在無法確定是腺病毒導(dǎo)致急性肝炎的情況下，使用抗病毒藥物西多福韋并不穩(wěn)妥。”
美國加州內(nèi)科醫(yī)生、加州大學(xué)歐文分校博士、胃腸病學(xué)和肝病學(xué)家FaridJalali提出質(zhì)疑：所有的患兒都進(jìn)行了新冠的核酸檢測，然而大部分患兒卻沒做血清學(xué)新冠檢測。核酸檢測只能確定患兒當(dāng)時是否感染了新冠，而要看過往是否感染過新冠，則需要靠血清檢測。Jalali表示：“如果CDC不想提供患兒血清學(xué)新冠病毒抗體數(shù)據(jù)，那也行。但是請停止宣傳‘腺病毒肝炎’+西多福韋作為治療的錯誤假設(shè)，這是拿患兒的生命開玩笑，是嚴(yán)重的瀆職。”（圖4）。
圖4 Farid Jalali針對CDC在線會議發(fā)文（圖源：Twitter）
倫敦瑪麗女王大學(xué)流行病學(xué)家Deepti Gurdasani質(zhì)疑稱，“不得不說，看到CDC關(guān)于兒童暴發(fā)性肝炎的報告，我感到非常驚訝。CDC在腺病毒問題上討論了這么多，順便提到了新冠血清學(xué)調(diào)查（尚未完成）。沒有一次肝臟活檢發(fā)現(xiàn)腺病毒，但患兒卻接受了抗病毒藥物治療。退一步說，假設(shè)腺病毒對肝炎發(fā)揮了作用，考慮到肝臟中沒有腺病毒，肝炎不是更有可能是其他感染后的炎癥反應(yīng)？不是該采用免疫抑制而非抗病毒治療嗎？”（圖5）。
圖5 Deepti Gurdasani針對CDC在線會議發(fā)文（圖源：Twitter）
新冠病毒帶來的“超級抗原”或是兒童不明原因肝炎元兇
2022年5月15日，英國倫敦帝國理工學(xué)院等研究團(tuán)隊在The Lancet Gastroenterology& Hepatology發(fā)表題為“Severe acute hepatitis inchildren: investigate SARS-CoV-2 superantigens”的研究成果（圖6）。研究表明，在20多個國家中發(fā)現(xiàn)的300多例不明病因兒童肝炎，與新冠病毒導(dǎo)致的超級抗原有關(guān)。
圖6 研究成果（圖源：[1]）
在此項研究中綜合分析了英國、英格蘭和以色列的不明病因兒童肝炎病例，發(fā)現(xiàn)：
1. 多數(shù)患兒因年幼無法接種新冠疫苗而感染新冠病毒
以色列12名患者中有11名SARS-CoV-2呈陽性，多為因年幼無法接種新冠疫苗而感染。英國18%和英格蘭11%的報告病例在入院時SARS-CoV-2檢測呈陽性；在入院前8周內(nèi)，另有3例病例檢測呈陽性。正在進(jìn)行的血清學(xué)檢測可能會檢測出更多患有嚴(yán)重急性肝炎和既往或當(dāng)前感染SARS-CoV-2的病例。
2. 新冠病毒感染在兒童體內(nèi)形成病毒庫，持續(xù)產(chǎn)生超抗原介導(dǎo)免疫激活
新冠病毒感染科在兒童體內(nèi)形成病毒庫，并在胃腸道中持續(xù)存在，可導(dǎo)致病毒蛋白在腸上皮細(xì)胞中反復(fù)釋放，從而引起免疫激活。這種反復(fù)的免疫激活可能由新冠病毒刺突蛋白中的超抗原基序介導(dǎo)，該基序與葡萄球菌腸毒素B相似，觸發(fā)廣泛和非特異性T細(xì)胞活化。在超抗原刺激下，人體會過度耗竭T細(xì)胞并產(chǎn)生大量細(xì)胞因子。與超抗原相關(guān)的疾病包括毒性休克綜合征、川崎病、多菌性食物中毒、銀屑病等。這種超抗原介導(dǎo)的免疫細(xì)胞激活已被認(rèn)為是兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征的因果機(jī)制。
3. 腺病毒進(jìn)一步增強(qiáng)新冠病毒超級抗原介導(dǎo)的兒童嚴(yán)重急性肝炎
近日的不明原因兒童急性肝炎可能是先感染了新冠病毒，患兒在腸道中出現(xiàn)了病毒庫后又感染了腺病毒。腺病毒進(jìn)一步增強(qiáng)新冠病毒超抗原介導(dǎo)的免疫異常，導(dǎo)致急性重度肝炎（圖7）。
圖7 腺病毒增強(qiáng)新冠病毒超級抗原介導(dǎo)的嚴(yán)重急性肝炎的病理學(xué)示意圖（圖源：[1]）
在英國接受腺病毒檢測的重癥急性肝炎兒童中，有72%檢測到了腺病毒，所有病毒都被鑒定為腺病毒常見的亞型41F，主要影響幼兒和免疫功能低下的患者。然而，在不明病因兒童肝炎此之前，41F經(jīng)常出現(xiàn)在正常患兒中，沒有報道過腺病毒41F會導(dǎo)致嚴(yán)重的急性肝炎。這就是為什么在這些病例中應(yīng)該調(diào)查新冠病毒合并腺病毒導(dǎo)致免疫病理學(xué)的證據(jù)。
施耐德兒童醫(yī)療中心小兒肝移植中心主任格拉斯伯格稱：“在排除了各種可能性之后，發(fā)現(xiàn)的所有病例的共同點(diǎn)都是在肝炎出現(xiàn)前三個半月左右感染了新冠病毒。已知嚴(yán)重的新冠病毒感染可能會損害肝臟，因此這種不明肝炎可能是新冠肺炎的長期癥狀之一。”
研究建議：對出現(xiàn)急性肝炎的兒童的糞便應(yīng)進(jìn)行持續(xù)的新冠病毒監(jiān)測，并調(diào)查患兒的T細(xì)胞受體偏移和IFN-γ上調(diào)，因為這可以提供新冠病毒超抗原的證據(jù)以及腺病毒41F敏感宿主的機(jī)制；如果發(fā)現(xiàn)新冠病毒超級抗原介導(dǎo)的免疫激活的證據(jù)，則應(yīng)考慮對患兒進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)治療。
2022年5月，Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition REPORTS報道了一例罕見的健康女童感染新冠后癥狀輕微但隨后出現(xiàn)急性肝衰竭的病例。美國辛辛那提兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)中心采用靜脈注射甲基潑尼松龍從而避免病情惡化至肝移植。研究人員建議：如果兒童不明病因肝炎病因真的是新冠病毒超級抗原，則應(yīng)采用激素類的免疫抑制而非抗病毒療法。
參考資料：
[1]Brodin P, Arditi M. Severe acute hepatitis in children: investigate SARS-CoV-2 superantigens. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022 May 13:S2468-1253(22)00166-2. doi:10.1016/S2468-1253(22)00166-2. Epub ahead of print. PMID: 35576952; PMCID:PMC9106421.
導(dǎo)語：兒童不明病因肝炎一開始在歐美等國被發(fā)現(xiàn)，后在亞洲等多個國家相繼出現(xiàn)，引起國內(nèi)相關(guān)研究人員的高度警惕。中國國家重大公共衛(wèi)生事件醫(yī)學(xué)中心人員表示，不明原因急性肝炎對兒童的肝功能破壞非常大，短期即可造成急性肝功能衰竭，因此早期治療非常重要。不明原因急性肝炎的病因仍不甚明了，美國CDC認(rèn)為腺病毒是主因，提到抗病毒藥西多福韋，但受到學(xué)術(shù)界強(qiáng)烈反對；The Lancet的研究表明由新冠病毒導(dǎo)致的超級抗原是不明原因急性肝炎的誘因，或應(yīng)采取免疫抑制治療，而非抗病毒治療。
兒童不明病因肝炎的發(fā)生與發(fā)展
2022年5月18日，世界衛(wèi)生組織表示，全球已至少有25個國家出現(xiàn)了575例兒童不明病因肝炎相關(guān)病例，其中12例死亡，數(shù)十例需緊急肝移植救治（圖1）。在亞洲地區(qū)，日本已報告12例兒童不明病因肝炎，韓國報告1例兒童不明病因肝炎，我國目前尚無報告病例，但該病仍對我國疾控預(yù)防帶來了新的挑戰(zhàn)。傳染病的防治需要進(jìn)行流行病學(xué)調(diào)查，兒童不明病因肝炎也不例外。我們對該病的發(fā)生與發(fā)展做了簡單梳理。
圖1 2022年兒童不明病因肝炎病例分布地圖（圖源：Wikipedia）
1. 美國為兒童不明病因肝炎首發(fā)地
2021年10月，美國阿拉巴馬州的一家兒童醫(yī)院首次發(fā)現(xiàn)不明來源的嚴(yán)重肝炎病例，并于11月通報給美國疾病控制與預(yù)防中心（Centers for Disease Control and Prevention，CDC）。在此之前世界各地并未發(fā)現(xiàn)這種病例，此為全球范圍內(nèi)首例有記錄的兒童不明病因肝炎報告病例。
圖2 美國CDC發(fā)布兒童不明病因肝炎預(yù)警（圖源：CDC）
2. 英國向世衛(wèi)組織通報首例兒童不明病因肝炎
2022年4月5日，英國衛(wèi)生部門向世衛(wèi)組織（World Health Organization，WHO）通報了10例在蘇格蘭中部發(fā)現(xiàn)的病因不明的兒童嚴(yán)重急性肝炎病例（圖3）。2022年1月，英國兒童不明病因肝炎首現(xiàn)癥狀，至2022年4月22日，英國相似病例達(dá)108例。因患兒病情嚴(yán)重（少數(shù)需要肝臟移植），且被排除與典型的肝炎病毒（甲肝、乙肝、丙肝、丁肝、戊肝）相關(guān)，英國衛(wèi)生安全局及蘇格蘭于4月6日發(fā)出首份警告。
圖3 WHO發(fā)布英國報告首例兒童不明病因肝炎（圖源：WHO）
3. 兒童不明病因肝炎在歐洲和北美迅速蔓延
2022年4月21日，美國CDC發(fā)出警告，要求全美醫(yī)生注意不明原因兒童肝炎病例。截至2022年4月21日，累計12個國家報告了至少169起病例，其中114例發(fā)生在英國。美國、以色列、丹麥、愛爾蘭、荷蘭和西班牙等多個國家相繼報告類似情況的肝炎病例。感染者主要為10歲以下兒童，癥狀包括惡心、黃疸、腹瀉、嘔吐和腹痛等。
4. 美國報告首例兒童不明病因肝炎死亡病例
2022年4月27日，美國威斯康星州衛(wèi)生服務(wù)部發(fā)布健康警報：美國出現(xiàn)首例不明原因兒童肝炎死亡病例，死因或與腺病毒有關(guān)。同日，中國衛(wèi)健委聲明否認(rèn)網(wǎng)傳北京市出現(xiàn)相關(guān)病例及死亡事件，同時表示已下發(fā)通知要求相關(guān)醫(yī)療機(jī)構(gòu)提高警覺，關(guān)注此類病例。
5. 英國衛(wèi)生安全局調(diào)查病因
目前，英國衛(wèi)生安全局正在調(diào)查該病是否為腺病毒變異或者與其他病毒（如SARS-CoV-2）共同作用所致。目前未發(fā)現(xiàn)該病癥與COVID-19疫苗存在關(guān)聯(lián)，因為英國多數(shù)兒童病患未接種相關(guān)疫苗。另有觀點(diǎn)懷疑該病癥與COVID-19大流行導(dǎo)致的免疫力下降或過度反應(yīng)相關(guān)，或為腺病毒感染流行所產(chǎn)生的巧合事件。
美國CDC：腺病毒是不明原因兒童肝炎的主因
在科學(xué)研究方面，不明原因兒童肝炎的病因尚不清楚，但各國都在積極應(yīng)對不明原因兒童肝炎的防控和病因研究。世衛(wèi)組織表示，所有病例的樣本中均未檢測出甲、乙、丙、丁、戊這五種常見肝炎病毒。在至少74個病例中檢出一種腺病毒，其中18個病例中檢出41型腺病毒，腺病毒是導(dǎo)致這些病例的一個潛在原因。美國CDC表示，腺病毒被認(rèn)為是免疫功能低下兒童感染肝炎的原因之一，但它對健康兒童肝損傷的影響還在調(diào)查中。
2022年5月19日，美國CDC針對臨床醫(yī)生召開了一場題為“不明原因兒童急性肝炎腺病毒檢測和臨床建議”的在線交流會。在會議開始之前CDC進(jìn)行了免責(zé)申明，在會議中CDC系統(tǒng)介紹了腺病毒，并給出腺病毒檢測指導(dǎo)，認(rèn)為腺病毒感染是不明原因兒童急性肝炎第一大原因，并在病例分享時提到使用抗病毒藥物西多福韋。
CDC交流會的內(nèi)容引發(fā)了臨床界和病毒學(xué)家的批評。瑞士日內(nèi)瓦大學(xué)新發(fā)傳染病中心負(fù)責(zé)人Isabella Eckerle質(zhì)疑：“從我作為臨床病毒學(xué)家的角度來看，有許多證據(jù)都反對腺病毒是導(dǎo)致急性肝炎的原因。患有急性肝炎兒童的肝活檢中并未檢測到腺病毒。如果是腺病毒導(dǎo)致的肝炎，肝臟應(yīng)該有腺病毒相關(guān)的病理學(xué)體現(xiàn)。患兒的肝臟中復(fù)制的病毒應(yīng)該在血漿、血清、活檢中可見，而不是大部分患兒只在全血中能檢測到。用抗病毒療法還是免疫抑制療法對患者的臨床結(jié)局帶來截然不同的影響。在無法確定是腺病毒導(dǎo)致急性肝炎的情況下，使用抗病毒藥物西多福韋并不穩(wěn)妥。”
美國加州內(nèi)科醫(yī)生、加州大學(xué)歐文分校博士、胃腸病學(xué)和肝病學(xué)家FaridJalali提出質(zhì)疑：所有的患兒都進(jìn)行了新冠的核酸檢測，然而大部分患兒卻沒做血清學(xué)新冠檢測。核酸檢測只能確定患兒當(dāng)時是否感染了新冠，而要看過往是否感染過新冠，則需要靠血清檢測。Jalali表示：“如果CDC不想提供患兒血清學(xué)新冠病毒抗體數(shù)據(jù)，那也行。但是請停止宣傳‘腺病毒肝炎’+西多福韋作為治療的錯誤假設(shè)，這是拿患兒的生命開玩笑，是嚴(yán)重的瀆職。”（圖4）。
圖4 Farid Jalali針對CDC在線會議發(fā)文（圖源：Twitter）
倫敦瑪麗女王大學(xué)流行病學(xué)家Deepti Gurdasani質(zhì)疑稱，“不得不說，看到CDC關(guān)于兒童暴發(fā)性肝炎的報告，我感到非常驚訝。CDC在腺病毒問題上討論了這么多，順便提到了新冠血清學(xué)調(diào)查（尚未完成）。沒有一次肝臟活檢發(fā)現(xiàn)腺病毒，但患兒卻接受了抗病毒藥物治療。退一步說，假設(shè)腺病毒對肝炎發(fā)揮了作用，考慮到肝臟中沒有腺病毒，肝炎不是更有可能是其他感染后的炎癥反應(yīng)？不是該采用免疫抑制而非抗病毒治療嗎？”（圖5）。
圖5 Deepti Gurdasani針對CDC在線會議發(fā)文（圖源：Twitter）
新冠病毒帶來的“超級抗原”或是兒童不明原因肝炎元兇
2022年5月15日，英國倫敦帝國理工學(xué)院等研究團(tuán)隊在The Lancet Gastroenterology& Hepatology發(fā)表題為“Severe acute hepatitis inchildren: investigate SARS-CoV-2 superantigens”的研究成果（圖6）。研究表明，在20多個國家中發(fā)現(xiàn)的300多例不明病因兒童肝炎，與新冠病毒導(dǎo)致的超級抗原有關(guān)。
圖6 研究成果（圖源：[1]）
在此項研究中綜合分析了英國、英格蘭和以色列的不明病因兒童肝炎病例，發(fā)現(xiàn)：
1. 多數(shù)患兒因年幼無法接種新冠疫苗而感染新冠病毒
以色列12名患者中有11名SARS-CoV-2呈陽性，多為因年幼無法接種新冠疫苗而感染。英國18%和英格蘭11%的報告病例在入院時SARS-CoV-2檢測呈陽性；在入院前8周內(nèi)，另有3例病例檢測呈陽性。正在進(jìn)行的血清學(xué)檢測可能會檢測出更多患有嚴(yán)重急性肝炎和既往或當(dāng)前感染SARS-CoV-2的病例。
2. 新冠病毒感染在兒童體內(nèi)形成病毒庫，持續(xù)產(chǎn)生超抗原介導(dǎo)免疫激活
新冠病毒感染科在兒童體內(nèi)形成病毒庫，并在胃腸道中持續(xù)存在，可導(dǎo)致病毒蛋白在腸上皮細(xì)胞中反復(fù)釋放，從而引起免疫激活。這種反復(fù)的免疫激活可能由新冠病毒刺突蛋白中的超抗原基序介導(dǎo)，該基序與葡萄球菌腸毒素B相似，觸發(fā)廣泛和非特異性T細(xì)胞活化。在超抗原刺激下，人體會過度耗竭T細(xì)胞并產(chǎn)生大量細(xì)胞因子。與超抗原相關(guān)的疾病包括毒性休克綜合征、川崎病、多菌性食物中毒、銀屑病等。這種超抗原介導(dǎo)的免疫細(xì)胞激活已被認(rèn)為是兒童多系統(tǒng)炎癥綜合征的因果機(jī)制。
3. 腺病毒進(jìn)一步增強(qiáng)新冠病毒超級抗原介導(dǎo)的兒童嚴(yán)重急性肝炎
近日的不明原因兒童急性肝炎可能是先感染了新冠病毒，患兒在腸道中出現(xiàn)了病毒庫后又感染了腺病毒。腺病毒進(jìn)一步增強(qiáng)新冠病毒超抗原介導(dǎo)的免疫異常，導(dǎo)致急性重度肝炎（圖7）。
圖7 腺病毒增強(qiáng)新冠病毒超級抗原介導(dǎo)的嚴(yán)重急性肝炎的病理學(xué)示意圖（圖源：[1]）
在英國接受腺病毒檢測的重癥急性肝炎兒童中，有72%檢測到了腺病毒，所有病毒都被鑒定為腺病毒常見的亞型41F，主要影響幼兒和免疫功能低下的患者。然而，在不明病因兒童肝炎此之前，41F經(jīng)常出現(xiàn)在正常患兒中，沒有報道過腺病毒41F會導(dǎo)致嚴(yán)重的急性肝炎。這就是為什么在這些病例中應(yīng)該調(diào)查新冠病毒合并腺病毒導(dǎo)致免疫病理學(xué)的證據(jù)。
施耐德兒童醫(yī)療中心小兒肝移植中心主任格拉斯伯格稱：“在排除了各種可能性之后，發(fā)現(xiàn)的所有病例的共同點(diǎn)都是在肝炎出現(xiàn)前三個半月左右感染了新冠病毒。已知嚴(yán)重的新冠病毒感染可能會損害肝臟，因此這種不明肝炎可能是新冠肺炎的長期癥狀之一。”
研究建議：對出現(xiàn)急性肝炎的兒童的糞便應(yīng)進(jìn)行持續(xù)的新冠病毒監(jiān)測，并調(diào)查患兒的T細(xì)胞受體偏移和IFN-γ上調(diào)，因為這可以提供新冠病毒超抗原的證據(jù)以及腺病毒41F敏感宿主的機(jī)制；如果發(fā)現(xiàn)新冠病毒超級抗原介導(dǎo)的免疫激活的證據(jù)，則應(yīng)考慮對患兒進(jìn)行免疫調(diào)節(jié)治療。
2022年5月，Journal of Pediatric Gastroenterology and Nutrition REPORTS報道了一例罕見的健康女童感染新冠后癥狀輕微但隨后出現(xiàn)急性肝衰竭的病例。美國辛辛那提兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)中心采用靜脈注射甲基潑尼松龍從而避免病情惡化至肝移植。研究人員建議：如果兒童不明病因肝炎病因真的是新冠病毒超級抗原，則應(yīng)采用激素類的免疫抑制而非抗病毒療法。
參考資料：
[1]Brodin P, Arditi M. Severe acute hepatitis in children: investigate SARS-CoV-2 superantigens. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022 May 13:S2468-1253(22)00166-2. doi:10.1016/S2468-1253(22)00166-2. Epub ahead of print. PMID: 35576952; PMCID:PMC9106421.
