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Developmental Cell：為入侵細胞的“前線”提供燃料

市場動態 | 2022-03-24

入侵的軍隊需要穩定的燃料和武器供應。當入侵者是細胞時也是如此，比如當腫瘤細胞從它們的鄰居中分離出來，并在一種被稱為轉移的過程中擴散到身體的其他部位時——這是癌癥致命的部分。

現在，杜克大學領導的一項關于微小蠕蟲秀麗隱桿線蟲的研究，為入侵細胞如何積聚和部署燃料到入侵前線提供了新的見解，為它們的細胞突破機制提供動力。

在發表在《發育細胞》雜志上的一項研究中，杜克大學生物學教授大衛·舍伍德和他的同事們發現了兩種葡萄糖轉運體，當它們失去活性時，會破壞入侵蠕蟲細胞的能量供應，甚至會阻止一些蠕蟲細胞前進。

這一發現可能導致新的方法來切斷癌細胞在人類體內轉移的供應線。

圖片:這是一個比一粒沙子小數百倍的小蟲細胞的延時拍攝，顯示了細胞內ATP能量的水平，在它侵入其他組織之前，期間和之后。
圖片來源:杜克大學Aastha Garde

舍伍德說:“這是一件大事，因為它為我們提供了侵入性細胞治療的一個新方面?！?/div>

眾所周知，轉移性癌癥很難治療。大多數抗癌藥物通過破壞腫瘤細胞或減緩其生長來發揮作用。但是，在200多種已被批準用于臨床使用的抗癌藥物中，很少有藥物能夠真正防止癌癥從原始腫瘤分裂并擴散到其他器官——而這正是絕大多數癌癥相關死亡的罪魁禍首。

“我們沒有針對這一步的治療方法，因為我們對細胞如何突破組織屏障還沒有很好的了解，”該論文的作者舍伍德說?！斑@很諷刺，因為這是癌癥致命的一面，但也是我們不了解的一面?！?/div>

部分原因是這個過程很難研究。癌癥的擴散是不可預測的，大多數癌細胞轉移到身體深處，在光學顯微鏡觀察不到的地方。

舍伍德說:“很難在行為中發現入侵細胞?！?/div>

因此，舍伍德的實驗室對一種名為秀麗隱桿線蟲的毫米長的透明蠕蟲進行了類似的研究。在發育中的蠕蟲完成其生殖道的構建之前，一種被稱為錨細胞的特殊細胞必須打破將蠕蟲的子宮和外陰分開的致密的薄片狀網狀結構，為交配和產卵掃清道路。

蠕蟲細胞和人類癌細胞都使用同樣的侵入機制:從細胞表面冒出一連串活塞狀的突起，猛擊組織屏障，為細胞清理出一條通路，就像沖出一條逃生通道一樣。

問題是，“這些機器的燃料是什么?”杜克大學細胞生物學博士生、作者Aastha Garde說?！拔覀兡懿荒芤运鼮槟繕耍皇且詸C器本身為目標，剝奪它們的能源，讓機器停止工作?”

研究人員使用一架連接在高倍顯微鏡上的攝像機，觀察比一粒沙子小數百倍的微小蠕蟲細胞內部，并觀察它們“闖入”的行動。

加德展示了一個入侵細胞的延時拍攝，當它推進并楔入鄰近的組織。這種細胞被設計了一個傳感器，當一種叫做ATP的攜帶能量的分子達到一定水平時，它就會發光，就像細胞燃料計一樣。就在細胞即將突破的時候，細胞前線后面出現了一束光，顯示出在突破時大量的ATP。

研究人員表示，這種ATP是由一種叫做線粒體的細胞器產生的，線粒體是細胞的能量工廠，它被一種叫做netrin的分子線索引導到細胞的入侵前線。

研究人員還篩選了蛔蟲大約2萬個基因中的8300個，用一種叫做RNA干擾的技術逐個沉默它們，看看蛔蟲細胞是否仍然能夠突破。

他們發現了兩種編碼門狀蛋白質的基因，分別是FGT-1和FGT-2。這些細胞在入侵前沿著細胞的邊緣堆積起來，讓更多的葡萄糖進入細胞，在那里葡萄糖被分解成ATP。

當研究人員使這些基因失活時，葡萄糖和ATP水平下降，蠕蟲細胞停止了它們的傳播。通過顯微鏡，他們可以看到細胞在微弱地伸出新的活塞狀突起，想要通過，但大多數細胞都被推遲了，三分之一的細胞停止了前進。

加德說:“如果沒有葡萄糖，錨定細胞穿透基底膜的整個機制基本上都會受損?！?/div>

關于癌細胞轉移的原因，還有很多科學家還不清楚。但舍伍德說，研究人員希望他們對蠕蟲的研究能幫助他們“找到細胞入侵的致命弱點”。

舍伍德說:“這是細胞如何破壞的一個方面，在很大程度上被忽視了?！薄叭绻覀兡茏柚笰TP的爆發，我們就能限制或阻止細胞入侵。”

文章標題

Localized Glucose Import, Glycolytic Processing, and Mitochondria Generate a Focused ATP Burst to Power Basement Membrane Invasion