摘要：本研究首次系統揭示了雙等位基因截短變異導致的隱性FANCM癌癥綜合征特征。
在遺傳性癌癥研究領域，Fanconi貧血（FA）通路基因的異常一直備受關注。然而，對于FANCM這個特殊基因，科學界長期存在認知空白：雜合變異僅被確認與乳腺癌相關，而雙等位基因變異導致的臨床譜系更缺乏系統研究。這種知識缺口直接影響了臨床診斷——當患者出現多發性癌癥、化療后嚴重血液學毒性或生育障礙時，醫生往往難以準確歸因。
為破解這一難題，芬蘭研究人員（研究機構未明確）在《Genetics in Medicine》發表了突破性研究。他們利用芬蘭特有的遺傳隔離人群優勢，對50萬人的FinnGen數據庫展開挖掘，重點分析兩個芬蘭人群富集的FANCM截短變異：c.5101C>T p.(Gln1701Ter)和c.5791C>T p.(Arg1931Ter)。通過大規模病例對照研究，首次繪制出FANCM變異的全疾病譜。
圖1 隱性FANCM癌癥綜合征——具有高癌癥風險、化療毒性反應、染色體脆性及性腺功能衰竭等特征研究采用三大關鍵技術：基于人群的隊列研究（FinnGen數據庫，N=500,348）、全基因組關聯分析（GWAS）評估癌癥風險、以及表型精細分層策略。特別值得注意的是，研究創新性地將傳統癌癥風險分析與治療毒性、生殖功能障礙等非腫瘤表型進行整合評估。
圖2 FANCM基因c.5101C>T位點純合突變攜帶者、雜合突變攜帶者及野生型（wt）個體的首次浸潤性癌癥累積發病率
【結果】
雜合變異致癌譜擴展：c.5101C>T攜帶者（N=10,940）不僅乳腺癌風險升高24%（P=2.7×10-6），更意外發現下咽癌風險激增298%（P=3.6×10-7），提示該變異影響范圍遠超現有認知。
純合變異綜合征特征：76例c.5101C>T純合子表現出"全癌種"高風險模式，涉及頭頸部（OR=5.2）、胃腸道（OR=4.8）、血液系統（OR=6.1）等7大系統，且呈現劑量效應——純合子風險顯著高于雜合子。
FA樣非腫瘤表型：突破性地發現純合變異與卵巢早衰（OR=8.3）、化療后骨髓抑制（OR=12.4）強烈相關，但典型FA特征如先天性畸形、骨髓衰竭卻未出現，這種"選擇性表型"成為區分該綜合征與經典FA的關鍵。
變異頻率差異：c.5791C>T因在人群中極罕見（等位基因頻率<0.1%），未能獲得統計學效力，暗示不同截短變異可能存在功能差異。< div="">
這項研究重新定義了FANCM相關疾病的分類邊界：雙等位基因截短變異導致的并非傳統FA，而是一種獨立存在的"隱性FANCM癌癥綜合征"。該綜合征具有三大特征：廣譜癌癥易感性（尤其上皮源性腫瘤）、治療相關毒性敏感、生殖功能障礙。臨床價值在于：對攜帶者應避免標準化療方案，加強癌癥篩查（特別頭頸-乳腺-婦科腫瘤三聯征），并提前進行生育力保存干預。理論突破在于揭示了FA通路基因變異可導致"不完全外顯"的綜合征表型，為理解DNA損傷修復機制的組織特異性提供了新視角。
參考資料
[1] Recessive FANCM cancer syndrome with high cancer risks, chemotherapy toxicity, chromosome fragility and gonadal failure
摘要：本研究首次系統揭示了雙等位基因截短變異導致的隱性FANCM癌癥綜合征特征。
在遺傳性癌癥研究領域，Fanconi貧血（FA）通路基因的異常一直備受關注。然而，對于FANCM這個特殊基因，科學界長期存在認知空白：雜合變異僅被確認與乳腺癌相關，而雙等位基因變異導致的臨床譜系更缺乏系統研究。這種知識缺口直接影響了臨床診斷——當患者出現多發性癌癥、化療后嚴重血液學毒性或生育障礙時，醫生往往難以準確歸因。
為破解這一難題，芬蘭研究人員（研究機構未明確）在《Genetics in Medicine》發表了突破性研究。他們利用芬蘭特有的遺傳隔離人群優勢，對50萬人的FinnGen數據庫展開挖掘，重點分析兩個芬蘭人群富集的FANCM截短變異：c.5101C>T p.(Gln1701Ter)和c.5791C>T p.(Arg1931Ter)。通過大規模病例對照研究，首次繪制出FANCM變異的全疾病譜。
圖1 隱性FANCM癌癥綜合征——具有高癌癥風險、化療毒性反應、染色體脆性及性腺功能衰竭等特征研究采用三大關鍵技術：基于人群的隊列研究（FinnGen數據庫，N=500,348）、全基因組關聯分析（GWAS）評估癌癥風險、以及表型精細分層策略。特別值得注意的是，研究創新性地將傳統癌癥風險分析與治療毒性、生殖功能障礙等非腫瘤表型進行整合評估。
圖2 FANCM基因c.5101C>T位點純合突變攜帶者、雜合突變攜帶者及野生型（wt）個體的首次浸潤性癌癥累積發病率
【結果】
雜合變異致癌譜擴展：c.5101C>T攜帶者（N=10,940）不僅乳腺癌風險升高24%（P=2.7×10-6），更意外發現下咽癌風險激增298%（P=3.6×10-7），提示該變異影響范圍遠超現有認知。
純合變異綜合征特征：76例c.5101C>T純合子表現出"全癌種"高風險模式，涉及頭頸部（OR=5.2）、胃腸道（OR=4.8）、血液系統（OR=6.1）等7大系統，且呈現劑量效應——純合子風險顯著高于雜合子。
FA樣非腫瘤表型：突破性地發現純合變異與卵巢早衰（OR=8.3）、化療后骨髓抑制（OR=12.4）強烈相關，但典型FA特征如先天性畸形、骨髓衰竭卻未出現，這種"選擇性表型"成為區分該綜合征與經典FA的關鍵。
變異頻率差異：c.5791C>T因在人群中極罕見（等位基因頻率<0.1%），未能獲得統計學效力，暗示不同截短變異可能存在功能差異。< div="">
這項研究重新定義了FANCM相關疾病的分類邊界：雙等位基因截短變異導致的并非傳統FA，而是一種獨立存在的"隱性FANCM癌癥綜合征"。該綜合征具有三大特征：廣譜癌癥易感性（尤其上皮源性腫瘤）、治療相關毒性敏感、生殖功能障礙。臨床價值在于：對攜帶者應避免標準化療方案，加強癌癥篩查（特別頭頸-乳腺-婦科腫瘤三聯征），并提前進行生育力保存干預。理論突破在于揭示了FA通路基因變異可導致"不完全外顯"的綜合征表型，為理解DNA損傷修復機制的組織特異性提供了新視角。
參考資料
[1] Recessive FANCM cancer syndrome with high cancer risks, chemotherapy toxicity, chromosome fragility and gonadal failure
