摘要：中心體是細(xì)胞中具有許多基本功能的小結(jié)構(gòu)，包括細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和組織細(xì)胞骨架的作用。中心體功能障礙會(huì)導(dǎo)致癌癥和先天性發(fā)育障礙等疾病——了解調(diào)控中心體功能的因素是關(guān)鍵。
在一項(xiàng)新的研究中，耶魯大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了兩種在這種調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用的蛋白質(zhì)，從而揭示了中心體相關(guān)疾病，并揭示了潛在的治療目標(biāo)。
研究結(jié)果發(fā)表在《Current Biology》雜志上。
第一個(gè)引起研究人員注意的蛋白質(zhì)是PPP2R3C，它最初是在全基因組篩選中發(fā)現(xiàn)的，他們突變了基因組中的每個(gè)基因，以發(fā)現(xiàn)那些影響與中心體密切相關(guān)的結(jié)構(gòu)功能的基因。隨后，研究人員發(fā)現(xiàn)PPP2R3C基因的突變與發(fā)育綜合癥有關(guān)。
圖1 與疾病相關(guān)的PPP2R3C-MAP3K1磷酸調(diào)節(jié)模塊控制中心體功能
“我們對(duì)這種與疾病的聯(lián)系很感興趣，然后通過(guò)挖掘現(xiàn)有數(shù)據(jù)，我們開(kāi)始研究PPP2R3C在細(xì)胞中的功能，”該研究的高級(jí)作者、耶魯大學(xué)文理學(xué)院分子、細(xì)胞和發(fā)育生物學(xué)助理教授David Breslow說(shuō)。“這讓我們對(duì)這種蛋白質(zhì)感到興奮。”
Breslow和他的同事觀察到PPP2R3C聚集在典型的健康細(xì)胞的中心體上，這支持了它在中心體功能中發(fā)揮作用的觀點(diǎn)。但隨著研究的深入，他們發(fā)現(xiàn)敲除它的基因會(huì)產(chǎn)生廣泛的影響:這樣做會(huì)殺死一些細(xì)胞，而其他細(xì)胞則基本完好。
“我們?cè)噲D弄清楚為什么會(huì)有這么多的變化，”Breslow說(shuō)。“所以我們想看看是否有其他基因可以解釋為什么敲除PPP2R3C可能是嚴(yán)重的或無(wú)關(guān)緊要的，結(jié)果證明，一種名為MAP3K1的基因的表達(dá)很好地預(yù)測(cè)了這種變異性。”
通過(guò)進(jìn)一步分析，研究人員發(fā)現(xiàn)這兩種蛋白PPP2R3C和MAP3K1在中心體中具有相反的作用。Breslow將PPP2R3C比作剎車(chē)，將MAP3K1比作油門(mén)踏板。僅僅移除剎車(chē)就會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡或出現(xiàn)主要的生長(zhǎng)缺陷。但是，如果他們?nèi)コ@兩種蛋白質(zhì)——?jiǎng)x車(chē)和油門(mén)踏板——細(xì)胞仍能正常工作。
MAP3K1基因的突變也與PPP2R3C突變驅(qū)動(dòng)的人類發(fā)育綜合征有相似的癥狀，這支持了這些相互關(guān)聯(lián)但相反的作用的觀點(diǎn)。
“導(dǎo)致PPP2R3C功能喪失的突變和導(dǎo)致MAP3K1功能增強(qiáng)的突變會(huì)引起類似的癥狀，”Breslow說(shuō)。“這是有道理的，因?yàn)榈鞍踪|(zhì)會(huì)相互抵消。這兩種功能變化都會(huì)導(dǎo)致同樣的失衡。”
該研究還揭示了PPP2RC3和MAP3K1突變?nèi)绾螌?dǎo)致發(fā)育綜合征。
當(dāng)研究人員將一種與綜合征相關(guān)的PPP2R3C突變引入細(xì)胞時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)PPP2R3C蛋白沒(méi)有像應(yīng)有的那樣聚集在中心體上，這表明該突變損害了中心體的功能。這項(xiàng)新研究首次將中心體功能障礙與性腺發(fā)育障礙聯(lián)系起來(lái)，性腺發(fā)育障礙是PPP2R3C-和MAP3K1 相關(guān)綜合征的主要癥狀之一。
Breslow說(shuō):“這些發(fā)現(xiàn)可能會(huì)擴(kuò)大與中心體功能障礙有關(guān)的疾病范圍。”
雖然中心體功能障礙以前與癌癥有關(guān)，但這一發(fā)現(xiàn)也可能為癌癥治療指明新的目標(biāo)。神經(jīng)母細(xì)胞瘤和B細(xì)胞白血病通常對(duì)PPP2R3C表現(xiàn)出強(qiáng)烈的依賴性。
“因此，通過(guò)藥物抑制PPP2R3C的活性或激活其對(duì)抗力MAP3K1 可能是一種潛在的治療策略，”Breslow說(shuō)。
參考資料
[1] A disease-associated PPP2R3C-MAP3K1 phospho-regulatory module controls centrosome function
摘要：中心體是細(xì)胞中具有許多基本功能的小結(jié)構(gòu)，包括細(xì)胞信號(hào)傳導(dǎo)和組織細(xì)胞骨架的作用。中心體功能障礙會(huì)導(dǎo)致癌癥和先天性發(fā)育障礙等疾病——了解調(diào)控中心體功能的因素是關(guān)鍵。
在一項(xiàng)新的研究中，耶魯大學(xué)的研究人員發(fā)現(xiàn)了兩種在這種調(diào)節(jié)中發(fā)揮作用的蛋白質(zhì)，從而揭示了中心體相關(guān)疾病，并揭示了潛在的治療目標(biāo)。
研究結(jié)果發(fā)表在《Current Biology》雜志上。
第一個(gè)引起研究人員注意的蛋白質(zhì)是PPP2R3C，它最初是在全基因組篩選中發(fā)現(xiàn)的，他們突變了基因組中的每個(gè)基因，以發(fā)現(xiàn)那些影響與中心體密切相關(guān)的結(jié)構(gòu)功能的基因。隨后，研究人員發(fā)現(xiàn)PPP2R3C基因的突變與發(fā)育綜合癥有關(guān)。
圖1 與疾病相關(guān)的PPP2R3C-MAP3K1磷酸調(diào)節(jié)模塊控制中心體功能
“我們對(duì)這種與疾病的聯(lián)系很感興趣，然后通過(guò)挖掘現(xiàn)有數(shù)據(jù)，我們開(kāi)始研究PPP2R3C在細(xì)胞中的功能，”該研究的高級(jí)作者、耶魯大學(xué)文理學(xué)院分子、細(xì)胞和發(fā)育生物學(xué)助理教授David Breslow說(shuō)。“這讓我們對(duì)這種蛋白質(zhì)感到興奮。”
Breslow和他的同事觀察到PPP2R3C聚集在典型的健康細(xì)胞的中心體上，這支持了它在中心體功能中發(fā)揮作用的觀點(diǎn)。但隨著研究的深入，他們發(fā)現(xiàn)敲除它的基因會(huì)產(chǎn)生廣泛的影響:這樣做會(huì)殺死一些細(xì)胞，而其他細(xì)胞則基本完好。
“我們?cè)噲D弄清楚為什么會(huì)有這么多的變化，”Breslow說(shuō)。“所以我們想看看是否有其他基因可以解釋為什么敲除PPP2R3C可能是嚴(yán)重的或無(wú)關(guān)緊要的，結(jié)果證明，一種名為MAP3K1的基因的表達(dá)很好地預(yù)測(cè)了這種變異性。”
通過(guò)進(jìn)一步分析，研究人員發(fā)現(xiàn)這兩種蛋白PPP2R3C和MAP3K1在中心體中具有相反的作用。Breslow將PPP2R3C比作剎車(chē)，將MAP3K1比作油門(mén)踏板。僅僅移除剎車(chē)就會(huì)導(dǎo)致細(xì)胞死亡或出現(xiàn)主要的生長(zhǎng)缺陷。但是，如果他們?nèi)コ@兩種蛋白質(zhì)——?jiǎng)x車(chē)和油門(mén)踏板——細(xì)胞仍能正常工作。
MAP3K1基因的突變也與PPP2R3C突變驅(qū)動(dòng)的人類發(fā)育綜合征有相似的癥狀，這支持了這些相互關(guān)聯(lián)但相反的作用的觀點(diǎn)。
“導(dǎo)致PPP2R3C功能喪失的突變和導(dǎo)致MAP3K1功能增強(qiáng)的突變會(huì)引起類似的癥狀，”Breslow說(shuō)。“這是有道理的，因?yàn)榈鞍踪|(zhì)會(huì)相互抵消。這兩種功能變化都會(huì)導(dǎo)致同樣的失衡。”
該研究還揭示了PPP2RC3和MAP3K1突變?nèi)绾螌?dǎo)致發(fā)育綜合征。
當(dāng)研究人員將一種與綜合征相關(guān)的PPP2R3C突變引入細(xì)胞時(shí)，他們發(fā)現(xiàn)PPP2R3C蛋白沒(méi)有像應(yīng)有的那樣聚集在中心體上，這表明該突變損害了中心體的功能。這項(xiàng)新研究首次將中心體功能障礙與性腺發(fā)育障礙聯(lián)系起來(lái)，性腺發(fā)育障礙是PPP2R3C-和MAP3K1 相關(guān)綜合征的主要癥狀之一。
Breslow說(shuō):“這些發(fā)現(xiàn)可能會(huì)擴(kuò)大與中心體功能障礙有關(guān)的疾病范圍。”
雖然中心體功能障礙以前與癌癥有關(guān)，但這一發(fā)現(xiàn)也可能為癌癥治療指明新的目標(biāo)。神經(jīng)母細(xì)胞瘤和B細(xì)胞白血病通常對(duì)PPP2R3C表現(xiàn)出強(qiáng)烈的依賴性。
“因此，通過(guò)藥物抑制PPP2R3C的活性或激活其對(duì)抗力MAP3K1 可能是一種潛在的治療策略，”Breslow說(shuō)。
參考資料
[1] A disease-associated PPP2R3C-MAP3K1 phospho-regulatory module controls centrosome function
